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【內(nèi)容摘要】目的：評價中藥（含民族藥）預(yù)防急性高原病的療效,。方法：納入評價中藥對比安慰劑,、不治療或乙酰唑胺預(yù)防急性高原病效果的隨機(jī)對照試驗,。檢索中國知網(wǎng),、維普,、萬方數(shù)據(jù),、SinoMed,、PubMed和Cochrane Library,。檢索時間從建庫截至2022年10月12日,。采用RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta分析，二分類變量采用相對危險度（relative risk, RR）,，連續(xù)型變量采用均數(shù)差（mean difference, MD）,，并報告95%置信區(qū)間（confidence interval, CI）。使用Cochrane風(fēng)險評估工具RoB 2.0進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價,，并根據(jù)GRADE標(biāo)準(zhǔn)對證據(jù)級別進(jìn)行評價,。結(jié)果：共納入20篇文獻(xiàn)，涉及3015例受試者,、16種中藥制劑,。研究方法學(xué)質(zhì)量總體尚可。在降低急性高原病發(fā)生率方面,，紅景天,、銀杏葉組的效果與安慰劑/不治療相當(dāng)[RR（95%CI）分別為0.66（0.43-1.01）和0.82（0.63-1.06）]，銀杏葉組的急性高原病發(fā)生率高于乙酰唑胺組[RR（95%CI）: 2.92（1.69-5.06）],。在降低第1天和第3天急性高原病癥狀積分方面,，紅景天、銀杏葉組的療效優(yōu)于安慰劑或不治療[MD（95%CI）分別為-0.98（-1.71, -0.25）和-2.05（-3.14, -0.95）],。其他14種藥物僅有單個小樣本研究開展,，療效以陰性結(jié)果居多。亞組分析顯示,，紅景天的預(yù)防效果與干預(yù)時間,、進(jìn)入高原方式、海拔有關(guān),。結(jié)論：中藥紅景天和銀杏葉制劑對于改善急性高原病癥狀有效,，但未發(fā)現(xiàn)在降低急性高原病發(fā)生率方面的效果。其他中藥在急性高原病預(yù)防中的應(yīng)用尚缺乏充分證據(jù)。今后需要開展大樣本隨機(jī)雙盲安慰劑試驗,，評價和篩選安全有效的急性高原病預(yù)防用藥,。
【關(guān)鍵詞】急性高原病,；預(yù)防,；紅景天；銀杏葉,；隨機(jī)對照試驗,；系統(tǒng)評價
【作者簡介】羅輝，男,，漢族,，醫(yī)學(xué)博士，中國藏學(xué)研究中心藏醫(yī)藥研究所副研究員,。原文編發(fā)時略有刪節(jié),，注釋從略。
內(nèi)容摘要
1. 隨著我國經(jīng)濟(jì)社會發(fā)展和民族交往交流交融的深化,，西藏等高原地區(qū)和內(nèi)地低海拔地區(qū)的人員往來日益頻繁,。每年從內(nèi)地進(jìn)入高原旅游、工作等的人口達(dá)數(shù)千萬,，研究篩選安全有效經(jīng)濟(jì)的急性高原反應(yīng)預(yù)防藥物,，具有重要的臨床和社會意義。
2. 本研究薈萃分析了來自中國,、美國,、尼泊爾、智利和哥倫比亞開展的中藥或民族藥預(yù)防急性高原反應(yīng)的臨床隨機(jī)對照試驗,，共20項,，總計研究對象達(dá)3015例。
3. 目前用于預(yù)防急性高原反應(yīng),，并且有隨機(jī)對照試驗評估的中藥或民族藥包括：紅景天（膠囊,、飲片）、銀杏葉提取物,、異葉青蘭,、洛布桑膠囊、藏王寶膠囊,、地奧心血康膠囊,、復(fù)方紅景天膠囊、復(fù)方黨參片,、舒理康膠囊,、新復(fù)方黨參片,、圣腦康丸、息風(fēng)止痛膠囊,、溶栓膠囊,、黃芩苷、復(fù)方丹參滴丸16種藥物,。
4. 國外醫(yī)學(xué)指南推薦用于預(yù)防急性高原反應(yīng)的西藥主要是乙酰唑胺和地塞米松,，但其均為處方藥，不易獲得,，且不良反應(yīng)較多,。乙酰唑胺可能導(dǎo)致感覺異常、尿頻,、吞咽困難和味覺障礙等,；地塞米松是激素類藥物，可能導(dǎo)致胃腸道刺激,、高血糖,、腎上腺抑制、精神障礙等,。
5. 國內(nèi)外多項臨床試驗的結(jié)果表明，紅景天和銀杏葉制劑有助于改善急性高原病的癥狀評分,，可以推薦作為一般成年人群進(jìn)入高原時用于緩解高反癥狀的常規(guī)選項,。其他中藥或民族藥預(yù)防急性高原反應(yīng)，目前僅有單個小樣本的臨床試驗開展,，療效有待于進(jìn)一步驗證,。
6. 紅景天的預(yù)防效果，跟服藥時間,、交通方式,、目的地海拔有關(guān)系。在進(jìn)入高原前1-2天開始服用,，乘坐飛機(jī)進(jìn)入高原,，目的地的海拔3500-4000m的人群，可以從服用紅景天中受益,。
正 文
1.背景
當(dāng)一個習(xí)慣于低海拔地區(qū)的人進(jìn)入海拔2500米以上的更高地區(qū)時,，由于對低氧和低氣壓不適應(yīng)，引起代償功能失調(diào),，就會發(fā)生急性高原病,。這是一種最常見的高原疾病類型，患病率隨海拔的升高而升高,，在海拔3500米和4000米的發(fā)生率分別約在25%和50%以上,。急性高原病的常見癥狀包括頭痛、胃腸道癥狀、疲乏,、虛弱,、頭暈、失眠等,，嚴(yán)重者還可導(dǎo)致高原肺水腫和腦水腫,，危及生命。國內(nèi)外各臨床指南和臨床研究推薦多種不同的藥物用來預(yù)防急性高原病的發(fā)生,，其中最常用的是乙酰唑胺和地塞米松,。然而，這兩種藥均為處方藥,，且存在各種不良反應(yīng),，比如乙酰唑胺可能導(dǎo)致感覺異常、尿頻,、吞咽困難和味覺障礙,，地塞米松可能導(dǎo)致胃腸道刺激、高血糖,、腎上腺抑制,、精神障礙等。因此,，由于化學(xué)藥在可及性,、安全性方面的各種局限，尋求安全,、有效,、易于獲得的替代療法尤其是植物藥，仍是高原醫(yī)學(xué)研究者持續(xù)努力的方向,。
中國的高山,、高原面積遼闊，特別是青藏高原,，是世界上平均海拔最高,、面積較大、居住人口相對較多的高原,，其地域覆蓋西藏自治區(qū)和青海省全境,，以及四川、甘肅,、云南,、新疆的部分地區(qū)，平均海拔在4000米以上,，總?cè)丝谶_(dá)1200多萬,。隨著經(jīng)濟(jì)社會發(fā)展和交通條件改善,，青藏高原地區(qū)與平原地區(qū)的人員往來日益頻繁，每年有數(shù)千萬計的游客或工作人員從平原地區(qū)進(jìn)入高原,，因此高原病的防治具有重要意義,。中藥（含民族藥）在高原反應(yīng)的預(yù)防中應(yīng)用廣泛。近幾十年來,，一系列評價中藥預(yù)防急性高原反應(yīng)的臨床研究發(fā)表,，涉及不同人群、干預(yù)措施和研究地域等,。通過對現(xiàn)有臨床研究的系統(tǒng)評價,，有助于篩選有希望的藥物，獲得更高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),，從而為高原反應(yīng)的預(yù)防實踐和研究提供參考,。
2.方法
2.1 研究方案注冊
本研究的實施和報告遵循系統(tǒng)綜述和meta分析的國際報告規(guī)范PRISMA聲明。研究方案在國際前瞻性系統(tǒng)評價注冊數(shù)據(jù)庫（International Prospective Register of Systematic Reviews, PROSPERO）注冊,，注冊號：CRD42022364999,。網(wǎng)址為：https://www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record.php?RecordID=364999。
2.2 納排標(biāo)準(zhǔn)
設(shè)計類型：所有評價口服中藥（含民族藥）預(yù)防急性高原病有效性和安全性的隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trial, RCT）都被納入,，不限定語言或發(fā)表形式,。
研究對象：無高原長住史，從低海拔地區(qū)進(jìn)入高原（海拔在2500m以上）,，未接受高原階梯習(xí)服訓(xùn)練的人群,。不限定受試者的年齡、性別及種族,。
干預(yù)措施：治療組的干預(yù)措施為口服中藥，不限定劑型,。對照組為安慰劑,、不治療（空白對照）或西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防藥物（乙酰唑胺、地塞米松）,。
結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為第1天急性高原病的發(fā)生率,。次要結(jié)局指標(biāo)包括：重度急性高原病的發(fā)生率、第3天急性高原病的發(fā)生率,；第1,、3天急性高原病癥狀評分；不良事件,。急性高原病的診斷和癥狀評分標(biāo)準(zhǔn),，限定為以下任意一種：中華醫(yī)學(xué)會第三次全國高原醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)討論會的高原病命名、分型及診斷標(biāo)準(zhǔn),；軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院衛(wèi)生學(xué)環(huán)境醫(yī)學(xué)研究所等制定的急性高原反應(yīng)的診斷和處理原則,；路易斯湖（Lake Louise）急性高原病評分標(biāo)準(zhǔn),。
排除標(biāo)準(zhǔn)為：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②無法獲得全文,，或全文未報告受試者基本信息或干預(yù)措施相關(guān)信息的研究,；③干預(yù)措施為中西藥聯(lián)合應(yīng)用的研究。
2.3 檢索策略
中文文獻(xiàn)檢索中國知網(wǎng),、重慶維普,、萬方數(shù)據(jù)和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（SinoMed）。外文文獻(xiàn)檢索PubMed和Cochrane圖書館,。檢索年限從各數(shù)據(jù)庫建庫到2022年10月13日,。中英文文獻(xiàn)檢索都采用主題詞檢索。為確保檢索全面,，檢索策略確定為：在標(biāo)題/摘要/關(guān)鍵詞中檢索（“急性高原病” + “急性高山病” + “急性高原反應(yīng)”）*（“預(yù)防” + “隨機(jī)”）,。英文檢索（Acute mountain sickness or acute high altitude disease）and（Prevent* or Random*）。
2.4 研究篩選和資料提取
根據(jù)檢索策略和納排標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索和篩選,，確定最終納入的研究,，然后根據(jù)預(yù)先制定的表格提取數(shù)據(jù)，包括文獻(xiàn)題錄,、樣本量,、受試者、干預(yù)措施,、結(jié)局指標(biāo),、結(jié)果以及與研究設(shè)計相關(guān)的信息。
2.5 偏倚風(fēng)險評價
使用Cochrane偏倚風(fēng)險工具2.0（ROB 2.0）對每個納入研究的主要結(jié)果進(jìn)行偏倚風(fēng)險評估,。該工具由以下領(lǐng)域組成：（a）隨機(jī)化過程,；（b）偏離預(yù)期干預(yù)措施；（c）缺少結(jié)果數(shù)據(jù),；（d）衡量結(jié)果,；（e）選擇所報告的結(jié)果。每一個領(lǐng)域都被判斷為低偏差風(fēng)險,、高偏差風(fēng)險或某些擔(dān)憂,。最后，根據(jù)上述五個領(lǐng)域的結(jié)果對每個研究的偏倚風(fēng)險進(jìn)行總體評估,。結(jié)果也分為低風(fēng)險,、高風(fēng)險、一些擔(dān)憂三種,。兩名研究者獨(dú)立評價并交叉核對,，如遇分歧通過討論解決。
2.6 統(tǒng)計學(xué)分析
Meta分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.4軟件,。二分類變量用相對危險度（relative risk, RR）,，連續(xù)型變量采用均數(shù)差（mean difference, MD）表示治療效應(yīng),，并報告95%可信區(qū)間（confidence interval, CI）。當(dāng)meta分析結(jié)果存在異質(zhì)性時（定義為異質(zhì)性檢驗I²>50%）采用隨機(jī)效應(yīng)模型,，反之使用固定效應(yīng)模型,。按照干預(yù)措施分組，將治療組和對照組干預(yù)措施均相同的研究對主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行meta分析,。在適當(dāng)情況下,，還根據(jù)以下因素對主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行亞組分析：（1）按照治療開始時間分組，探討受試者在進(jìn)入高原前的服藥時機(jī)與預(yù)防效果的關(guān)系,；（2）按照進(jìn)入高原方式分組,，探討相同療法在不同進(jìn)入高原方式之間有無療效差異；（3）按照海拔分組,，探討相同干預(yù)措施在不同海拔的療效差異,。使用GRADE證據(jù)分級評價標(biāo)準(zhǔn)（https://gradepro.org）對中藥干預(yù)主要結(jié)局的證據(jù)等級進(jìn)行評估。當(dāng)Meta分析中包含至少10個RCT時,，使用倒漏斗圖分析（funnel plot analysis）評估發(fā)表偏倚,。
3. 結(jié)果
3.1 檢索結(jié)果
最初從6個數(shù)據(jù)庫檢索共得到1033篇文章。經(jīng)過閱讀標(biāo)題和摘要,，排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)共957篇,，將剩余76篇文獻(xiàn)題錄導(dǎo)入文獻(xiàn)管理軟件NoteExpress（V3.7.0.9258），排除數(shù)據(jù)庫重復(fù)收錄的文獻(xiàn)35篇,，將剩余41篇下載全文進(jìn)行篩選,。其中21篇因不符合本研究預(yù)先確定的納入標(biāo)準(zhǔn)而被排除在外。最終納入20篇文獻(xiàn),，共21項研究（有1篇文獻(xiàn)包含2項研究）,。文獻(xiàn)檢索的PRISMA流程圖如圖1所示。
圖1 根據(jù)PRISMA聲明報告文獻(xiàn)納入流程
3.2 納入研究的基本特征
納入的20篇文獻(xiàn)發(fā)表于1999—2020年,，包括7篇英文和13篇中文,。16項研究在中國開展，其余5項研究（4篇文獻(xiàn)）分別在美國,、尼泊爾、智利和哥倫比亞開展,。樣本量總計為3015例,，中位樣本量為106（52—150）。所有受試者均無在高海拔地區(qū)長期居住的經(jīng)歷,，在參與研究前未經(jīng)過高原階梯式習(xí)服訓(xùn)練,。受試對象的職業(yè)包括徒步旅行者、登山隊員,、高校學(xué)生,、軍人或一般人群,。各研究的目標(biāo)地海拔最低為3421米，最高5600米,。受試者進(jìn)入高原的方式均為急進(jìn)型,，包括乘坐飛機(jī)、汽車或徒步,。各研究采用的中藥干預(yù)措施包括異葉青蘭,、紅景天（膠囊、飲片）,、銀杏葉提取物,、洛布桑膠囊、藏王寶膠囊,、地奧心血康膠囊,、復(fù)方紅景天膠囊、復(fù)方黨參片,、舒理康膠囊,、新復(fù)方黨參片、圣腦康丸,、息風(fēng)止痛膠囊,、溶栓膠囊、黃芩苷,、復(fù)方丹參滴丸16種藥物,。對照組采用安慰劑、空白對照或乙酰唑胺,。干預(yù)天數(shù)從2天到12天不等,。1項研究的干預(yù)時機(jī)為進(jìn)入高原當(dāng)天，其余均在進(jìn)入高原前1—7天服用預(yù)防藥物,。急性高原病的診斷和癥狀評分方面,，2項研究采用中華醫(yī)學(xué)會第三次全國高原醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)討論會的高原病命名、分型及診斷標(biāo)準(zhǔn),，9項研究采用中國軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院衛(wèi)生學(xué)環(huán)境醫(yī)學(xué)研究所等制定的《急性高原反應(yīng)的診斷和處理原則》,，10項研究采用路易斯湖（Lake Louise）急性高原病評分標(biāo)準(zhǔn)（1993版）。各研究報告的結(jié)局指標(biāo)包括急性高原病發(fā)生率,、高原病癥狀評分,、血氧飽和度、基本生命體征（呼吸,、心率,、血壓、體溫）,、有效率,、肺功能,、記憶功能、肺動脈壓等,。納入研究的基本特征信息見表1,。
表1 納入臨床試驗的基本特征
縮略語：AMS：急性高原病,；C：對照組,；CAMMS：急性高原病的中國軍隊診斷標(biāo)準(zhǔn)；CMA：急性高原病的中華醫(yī)學(xué)會診斷標(biāo)準(zhǔn),；T：治療組,；U：不明確。
*基本生命體征包括體溫,、呼吸,、血壓和心率。
3.3 方法學(xué)質(zhì)量評價
所有納入研究偏差風(fēng)險評估的總體結(jié)果如圖2所示,。在ROB2.0的5個評價領(lǐng)域,，隨機(jī)化過程中的偏倚，除2項研究報告了隨機(jī)化分組方法及分配方案的隱藏外且基線一致,，被評價為低風(fēng)險外,，其余均因在隨機(jī)化分組、分配方案的隱藏,、基線信息方面的報告不全面而評為有一定風(fēng)險,。3項研究采用開放式空白對照，存在偏離既定干預(yù)措施的偏倚,，被評為高風(fēng)險,，其余研究均有安慰劑對照組，根據(jù)是否對干預(yù)實施者施盲分別被評為低風(fēng)險或有一定風(fēng)險,。在結(jié)局測量方面,，由于急性高原病診斷和癥狀評分所采用的標(biāo)準(zhǔn)均推薦研究對象自我報告，結(jié)局測量者是否知道受試者的組別對結(jié)果不造成影響,，故各研究在該領(lǐng)域均為低風(fēng)險,。由于急性高原病預(yù)防研究的特殊性，各研究均報告了全部受試者的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù),，故均為低風(fēng)險,。所有研究均無臨床研究方案注冊，根據(jù)文中方法部分的描述,，結(jié)果部分不存在選擇性報告結(jié)果的情況，故均為低風(fēng)險,。因此,，大多數(shù)研究的偏倚風(fēng)險等級為“有一定風(fēng)險”,。
圖2 20項納入研究的偏倚風(fēng)險評價
3.4 預(yù)防效果和安全性評價
3.4.1 主要結(jié)局指標(biāo)
17項研究報告了第1天急性高原病發(fā)生率的數(shù)據(jù)。根據(jù)治療措施分為中藥對比安慰劑/空白,、中藥對比乙酰唑胺兩類,。被評價的中藥包括紅景天、銀杏葉,、黃芩苷,、復(fù)方丹參滴丸、地奧心血康膠囊,、洛布桑膠囊,、新復(fù)方黨參片、溶栓膠囊,、圣腦康丸,、舒理康膠囊、息風(fēng)止痛膠囊,、藏王寶膠囊12種,。各藥物的預(yù)防效果如下：
3.4.1.1 紅景天
10項研究評價紅景天對比安慰劑或不治療預(yù)防急性高原病的效果。Meta分析結(jié)果顯示,，在急進(jìn)高原第1天時,，紅景天組的急性高原病發(fā)生率與安慰劑或空白對照組相當(dāng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR: 0.66, 95%CI: 0.43-1.01, P=0.06）,，見圖3,。
圖3 紅景天對比安慰劑或不治療預(yù)防急性高原病的meta分析（進(jìn)入高原第一天）
1項研究評價紅景天對比乙酰唑胺的效果，紅景天組受試者9例,，乙酰唑胺組13例,。兩組均無1例發(fā)生急性高原病。
3.4.1.2 銀杏葉
4項研究（Guy L的文獻(xiàn)包括2項研究）評價銀杏葉對比安慰劑預(yù)防急性高原病的效果,。Meta分析結(jié)果顯示：兩組的急性高原病發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異（RR: 0.82, 95%CI: 0.63-1.06, P=0.13）,。見圖4。
圖4 銀杏葉對比安慰劑或不治療預(yù)防急性高原病的meta分析（進(jìn)入高原第一天）
1項研究評價銀杏葉對比乙酰唑胺的效果,，銀杏葉組受試者124例,，乙酰唑胺組118例。結(jié)果顯示,，銀杏葉組急性高原病的發(fā)生率高于乙酰唑胺組,，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（RR: 2.92, 95%CI: 1.69-5.06, P<0.01）。
3.4.1.3 其他中藥
其他10種中藥對比安慰劑或不治療預(yù)防急性高原病的研究各有1篇,，因干預(yù)措施不同,，故未做meta分析，分別描述單個研究的效應(yīng)值。結(jié)果顯示,，中藥療效優(yōu)于對照組或與對照組無差異的研究各有5項,。見表2。
表2 其他中藥對比安慰劑或不治療預(yù)防急性高原病的療效（進(jìn)入高原第一天）
3.4.1.4 亞組分析
評價紅景天對比安慰劑或不治療的研究有10項,，故按照干預(yù)時機(jī),、進(jìn)入高原方式、海拔和對照措施進(jìn)行亞組分析,。結(jié)果顯示：在進(jìn)入高原前1—2天開始干預(yù),、乘坐飛機(jī)進(jìn)入高原、目的地海拔3500—4000m的人群,，服用紅景天者的急性高原病發(fā)生率比不服用任何藥物者要低,；各組急性高原病發(fā)生率比較，紅景天組低于空白組,，差異有統(tǒng)計學(xué)意義,，與安慰劑組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表3,。
表3 紅景天對比安慰劑或不治療預(yù)防急性高原病的亞組分析
3.4.2 次要結(jié)局指標(biāo)
3.4.2.1 第3天急性高原病發(fā)生率
9項研究報告了第3天急性高原病發(fā)生率的數(shù)據(jù),，均為中藥對比安慰劑/空白的研究，涉及9種中藥,。各有一項研究報告洛布桑膠囊,、新復(fù)方黨參片的療效優(yōu)于對照組，其余均為兩組等效的陰性結(jié)果,。詳見表4,。
表4 中藥預(yù)防急性高原病的meta分析（進(jìn)入高原第3天）
3.4.2.2 重度急性高原病發(fā)生率
8項研究報告了重度急性高原病發(fā)生率的數(shù)據(jù)，包括中藥對比安慰劑/空白的研究7項,，中藥對比乙酰唑胺研究1項,，涉及5種中藥。1項研究報告銀杏葉組的重度急性高原病發(fā)生率高于乙酰唑胺組,。5項研究報告中藥組與安慰劑組的重度急性高原病發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異,。詳見表5。
表5 中藥預(yù)防重度急性高原病的meta分析
3.4.2.3 第1,、3天急性高原病癥狀積分
12項研究報告了急性高原病癥狀積分的數(shù)據(jù),，其中中藥對比安慰劑/空白的研究12項，中藥對比乙酰唑胺的研究2項,，涉及9種中藥,。Meta分析結(jié)果顯示：在改善第1天急性高原病癥狀積分的療效方面，紅景天,、銀杏葉提取物,、舒理康膠囊,、息風(fēng)止痛膠囊優(yōu)于安慰劑或不治療；異葉青蘭,、溶栓膠囊,、圣腦康膠囊與安慰劑相當(dāng)；復(fù)方紅景天膠囊優(yōu)于乙酰唑胺,，銀杏葉提取物、復(fù)方黨參片,、異葉青蘭與乙酰唑胺相當(dāng),。在改善第3天急性高原病癥狀積分的療效方面，紅景天,、銀杏葉提取物,、溶栓膠囊、息風(fēng)止痛膠囊優(yōu)于安慰劑或不治療,；異葉青蘭,、圣腦康膠囊、舒理康膠囊與安慰劑相當(dāng),；銀杏葉提取物優(yōu)于乙酰唑胺,，復(fù)方黨參片劣于乙酰唑胺，復(fù)方紅景天膠囊和異葉青蘭與乙酰唑胺相當(dāng),。詳見表6,。
表6 中藥改善急性高原病癥狀評分的meta分析
3.4.3 安全性評價
6項研究報告了安全性信息：3項研究說明治療組的紅景天、銀杏葉提取物和復(fù)方丹參滴丸與對照組的安慰劑均未出現(xiàn)不良反應(yīng),。1項研究報告了乙酰唑胺的典型副作用,，包括感覺異常、消化不良,、腹瀉等,。2項研究報告銀杏葉、紅景天和安慰劑組個別受試者出現(xiàn)惡心,、難以入睡,、口干、瘙癢等輕微癥狀,，且組間無統(tǒng)計學(xué)差異,。
3.5 GRADE證據(jù)等級
使用GRADE系統(tǒng)對中藥預(yù)防急性高原病臨床研究的主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量等級分析。結(jié)果顯示：高等級證據(jù)支持紅景天,、銀杏葉提取物對比安慰劑或乙酰唑胺預(yù)防急性高原病的陰性結(jié)果,，由于該領(lǐng)域有國內(nèi)外多項隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究的證據(jù)，各研究間結(jié)果的異質(zhì)性較小,，故定為高等級證據(jù),。低等級證據(jù)支持黃芩苷,、復(fù)方丹參滴丸、地奧心血康膠囊,、洛布桑膠囊和新復(fù)方黨參片預(yù)防急性高原病,，由于這些藥物均只有單個小樣本研究的評價，具有一定的偏倚風(fēng)險,，使研究結(jié)果的真實性受到影響,。
3.6 倒漏斗圖分析
以第1天急性高原病發(fā)生率為主要結(jié)局指標(biāo)，采用中藥對比安慰劑或空白治療的納入研究共有17項,。將其進(jìn)行倒漏斗圖分析,，結(jié)果顯示：除個別研究分散在漏斗圖的底部，其余均分布在頂部,，向中間集中,，顯示總體對稱性尚可。說明發(fā)表偏倚的可能性較小,。見圖5,。
圖5 中藥對比安慰劑或不治療預(yù)防急性高原病隨機(jī)對照試驗的倒漏斗圖分析
4. 討論
4.1 主要發(fā)現(xiàn)
本研究納入20項隨機(jī)對照試驗，總樣本量3015例,，納入評價的中藥有16種,。本研究通過定量綜合分析和按照單個結(jié)局分析的結(jié)果顯示：紅景天、銀杏葉提取物在降低第1天和第3天的急性高原病發(fā)生率,、重度急性高原病發(fā)生率方面,，與安慰劑或不治療相比未見療效優(yōu)勢，在降低第1天和第3天急性高原病癥狀積分方面,，療效優(yōu)于安慰劑或不治療,。與乙酰唑胺相比，未見療效優(yōu)勢或效果不及前者,。其他藥物對比安慰劑,、不治療或乙酰唑胺，僅有單個小樣本研究報告了相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的數(shù)據(jù),，且以陰性結(jié)果居多,。
本研究納入的20篇文獻(xiàn)，除3項為開放式研究外,，其余均采用安慰劑盲法對照,，故納入研究的方法學(xué)質(zhì)量總體尚可，具有一定的偏倚風(fēng)險,。對紅景天和銀杏葉提取物的研究,，由于研究數(shù)量和樣本量相對較多，各研究之間結(jié)果一致性較好,，故GRADE證據(jù)評級為高等級證據(jù),，提示研究結(jié)果具有較好的可靠性和穩(wěn)定性,；其他藥物由于僅有單個研究，樣本量小,，精確度不高,，故被評級為低等級證據(jù)，研究結(jié)果受各種偏倚風(fēng)險的影響,，尚需高質(zhì)量研究的進(jìn)一步驗證,。
本研究關(guān)于紅景天和銀杏葉的發(fā)現(xiàn)，與前期發(fā)表的幾項系統(tǒng)評價結(jié)果相似,。2019年發(fā)表的一篇納入11項RCT的meta分析文獻(xiàn)顯示,，與安慰劑相比，紅景天組第1天急性高原病發(fā)生率的差異沒有統(tǒng)計學(xué)差異,，心率減慢的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示紅景天可以改善一些高原不適癥狀,，但不能減少急性高山病的發(fā)生率,。此前發(fā)表的另一項定性的系統(tǒng)評價也認(rèn)為，紅景天預(yù)防急性高原病的療效仍需進(jìn)一步研究,。一項納入7篇?dú)W美學(xué)者發(fā)表的RCT的系統(tǒng)評價顯示,，銀杏葉提取物與安慰劑比較，雖表現(xiàn)出預(yù)防急性高原病發(fā)生的趨勢,，但無統(tǒng)計學(xué)意義,。
4.2 本研究的優(yōu)勢與不足
此前開展中藥預(yù)防急性高原病的系統(tǒng)評價研究很少，主要針對單個藥物,，未進(jìn)行meta分析,，或納入meta分析的文獻(xiàn)較少。本研究在前期已發(fā)表文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上,，全面檢索了所有的中藥（含民族藥）對比安慰劑或西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)治療的RCT,，將具有治療和對照措施、結(jié)局指標(biāo)相同的研究納入meta分析,，不符合者進(jìn)行定性描述,，獲得了各種中藥預(yù)防急性高原病的總體證據(jù)。此外,，我們還對主要結(jié)局指標(biāo)按照干預(yù)時機(jī),、進(jìn)入高原方式、目的地海拔和對照措施進(jìn)行亞組分析,，以明確中藥預(yù)防急性高原病的可能獲益人群,。
本文存在以下局限性：首先，納入各研究的急性高原病診斷和癥狀評分標(biāo)準(zhǔn)不完全一致,，導(dǎo)致結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)在合并時存在一定的異質(zhì)性,。盡管如此,，本研究為減少這一因素對結(jié)果的潛在影響，限定僅納入采用3種急性高原病診斷標(biāo)準(zhǔn)任意之一的研究,，其中兩種為中國公認(rèn)通用的標(biāo)準(zhǔn),，且內(nèi)容基本一致，另一種為國外通行的標(biāo)準(zhǔn),，與中國的標(biāo)準(zhǔn)在主要癥狀方面一致,，評分略有差異。其次,，納入原始研究的受試者主要是青壯年男性,，研究結(jié)果外推到其他年齡和女性人群可能受到一定限制。第三,，各研究采用的紅景天,、銀杏葉提取物等，來自不同生產(chǎn)廠家生產(chǎn)的制劑,，有的甚至是草藥直接泡水飲用,，這種干預(yù)措施的異質(zhì)性可能導(dǎo)致研究結(jié)果的差異。
4.3 對臨床實踐和研究的啟示
本研究對于臨床實踐的啟示在于：盡管基于全部研究的meta分析未發(fā)現(xiàn)紅景天和銀杏葉制劑在降低急性高原病發(fā)生率方面的效果,，但具有改善高原病癥狀的效果,，且具有良好的安全性。因此,，考慮到乙酰唑胺的不良反應(yīng)和可獲得性的局限,，紅景天或銀杏葉制劑仍可作為一般成年人群進(jìn)入高原時用于緩解急性高原反應(yīng)癥狀的常規(guī)選項，對于其他中藥,，由于臨床研究證據(jù)的不足,，尚不能推薦用于急性高原病的預(yù)防。根據(jù)亞組分析結(jié)果,，對于乘飛機(jī)進(jìn)入海拔3500—4000m的人群,，在出發(fā)前1—2天提前服用紅景天制劑，并持續(xù)服用至進(jìn)入高原后5天,，有助于降低急性高原病的發(fā)生率,。
本研究對于今后研究的啟示在于：一是強(qiáng)調(diào)安慰劑對照的重要性。亞組分析發(fā)現(xiàn),，紅景天組的急性高原病發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng),，低于空白組，說明存在安慰劑效應(yīng),，即對照組患者“預(yù)期”或“相信”自己服用了陽性藥物,，從而讓急性高原反應(yīng)癥狀得到舒緩。因此,，為評價干預(yù)措施的特異性療效,，建議今后研究采用安慰劑而非不治療作為對照,。二是納入更多不同人口學(xué)特征的受試者，包括女性,、中老年等,，不限職業(yè)，并在記錄受試者的基線基礎(chǔ)病特征,，尤其是與高寒缺氧環(huán)境有關(guān)聯(lián)的心腦血管和呼吸系統(tǒng)疾病的患病情況,，以增強(qiáng)研究的外部真實性。三是研究設(shè)計和報告應(yīng)遵循臨床研究的國際相關(guān)標(biāo)準(zhǔn),，預(yù)先實施臨床研究方案注冊,，規(guī)范地實施和報告隨機(jī)分配方法及隨機(jī)序列的隱藏、盲法等,，以提高研究的方法學(xué)質(zhì)量,。
5. 結(jié)論
現(xiàn)有證據(jù)表明，中藥紅景天和銀杏葉制劑對于改善急性高原病癥狀具有療效,，但未發(fā)現(xiàn)在降低急性高原病發(fā)生率方面的效果,。其他中藥在急性高原病預(yù)防中的應(yīng)用尚缺乏充分的證據(jù)支持。采用大樣本的隨機(jī)雙盲安慰劑試驗,，研究、篩選與乙酰唑胺等效且具有更好安全性的中藥或民族藥,，是今后急性高原病中醫(yī)藥預(yù)防研究的方向,。